وبلاگ

تیسیستم ایمنی بین سلول های خود بدن و مهاجمان خارجی عمدتاً با بررسی پروتئین ها تمایز قائل می شود. سلول‌ها پروتئین‌ها را به قطعات کوتاه می‌شکنند و آن‌ها را در مجتمع اصلی سازگاری بافتی (MHC) بار می‌کنند، که پپتید را برای بازرسی به سلول‌های T ارائه می‌کند. با استفاده از a استراتژی موازیسلول ها همچنین می توانند لیپیدها را از طریق پروتئینی به نام خوشه تمایز 1 (CD1) به سلول های T ارائه دهند.¹ اگرچه دانشمندان در مورد وجود آنتی ژن های لیپیدی اطلاع داشتند، اکثر مطالعات ایمونولوژیک بر روی آنتی ژن های پروتئینی متمرکز شده اند، که جای ابهام زیادی در مورد نقش CD1 و لیپیدها دارد.

در یک مطالعه 14 ساله، تیمی از ایمونولوژیست ها چالش شناسایی CD1 را بر عهده گرفتند. منتشر شده در مجله سلولآنها نشان دادند که CD1 می تواند روشن شود صدها لیپید برای نشان دادن سلول های T²

ما هرگز چنین نقشه جامعی از لیپیدوم CD1 نداشتیم پاتریشیا بارال، ایمونولوژیست در کینگز کالج لندن که در این کار دخالتی نداشت. این به ما امکان می‌دهد در مورد انواع مختلف لیپیدها که می‌توانند به عنوان لیپیدهای فعال یا مهارکننده عمل کنند و اینکه آیا می‌توانند پاسخ‌های سلول T را در زمینه‌های مختلف کنترل کنند، فکر کنیم.

مطابق با شاخه مودی، ایمونولوژیست در دانشگاه هاروارد و یکی از نویسندگان این مطالعه. توالی اسید آمینه پروتئین به راحتی از توالی ژن استنباط می شود که ممکن است یکی از دلایل انحراف پروتئین باشد. کشف ساختارهای لیپیدی دشوارتر است، و مطالعات گذشته به جای کل مجموعه، که شامل چهار نوع مختلف (CD1a تا CD1d) است، بر روی انواع CD1 منفرد متمرکز شده است که مقایسه را دشوار می کند. در این مطالعه، “ما هر چهار پروتئین را با هم داریم که به ما امکان می دهد الگوهای متعلق به هر ایزوفرم خاص را درک کنیم.” شوکسیونگ هوانگنویسنده مشترک و ایمونولوژیست در دانشگاه سینسیناتی.

این تیم لیپیدهایی را که به طور طبیعی به CD1 متصل می شوند، مورد مطالعه قرار دادند. پیش از این، محققان مجبور بودند از a مواد شوینده که غشای سلولی را حل می کند و CD1 را جدا می کند، اما لیپیدهای بارگذاری شده را نیز از بین می برد.³ برای جلوگیری از از دست دادن چربی، هوانگ و همکارانش مواد شوینده را کنار گذاشتند و با حذف ناحیه غشایی، فرم ترشحی CD1 را ایجاد کردند.

همچنین ببینید “سلول های T تخصصی در قرنیه انسان گشت می زنند“

آنها سپس لیپیدهای باردار را جمع آوری کردند و از کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا استفاده کردند تا آنها را با توجه به سرعت عبور آنها از یک ستون تحت فشار عمودی جدا کنند. بسته به ساختار لیپید، برخی ضعیف به دیواره ستون می چسبند و به سرعت عبور می کنند، در حالی که برخی دیگر محکم می چسبند و دیرتر عبور می کنند و به لیپیدها اجازه می دهند به مرور زمان جدا شوند. سپس هر لیپید به قطعات جدا می شود و برای تعیین جرم و بار هر قطعه از یک طیف سنج جرمی عبور می کند. از این داده‌ها، محققان ساختار و هویت هر لیپید را کنار هم قرار دادند و به فهرستی طولانی از لیپیدهایی که احتمالاً بر سلول‌های T تأثیر می‌گذارند، ختم شد.

فقط الف تعداد کمی از لیپیدها برای اتصال CD1 شناخته شده است، اما تجزیه و تحلیل لیپیدومی جدید این تعداد را به بیش از 1600 افزایش داد.⁴ علاوه بر این، هر چهار نوع CD1 بیش از نیمی از لیپیدها را به اشتراک می‌گذارند، همپوشانی که بارال فرض کرد می‌تواند قابلیت‌های نظارت ایمنی سلول T را افزایش دهد. او حدس می‌زند: «حتی اگر لیپید یکسان باشد، لزوماً در مولکول‌های CD1 مختلف به یک شکل قرار نمی‌گیرد». این روی چیزی که گیرنده سلول T می بیند تأثیر می گذارد.»

این تیم دریافت که انواع CD1 ترجیحاً لیپیدهای خاصی را بر اساس طول زنجیره شارژ می کنند. به عنوان مثال، CD1a زنجیره های کوتاهتر (38 تا 40 کربن) را نسبت به CD1d (42 تا 46 کربن) ترجیح می دهد. جالب توجه محققان CD1b بود، مولکولی که لیپیدهای کوتاه با طول زنجیره 30 تا 38 کربن را ترجیح می داد، حتی اگر شیار آن به اندازه ای بزرگ بود که دو برابر آن اندازه را در خود جای دهد. این باعث شد که تیم این فرضیه را مطرح کنند که شیار CD1b ممکن است همزمان حاوی دو لیپید کوتاه باشد. با حل ساختار کریستالی کمپلکس CD1b-لیپیدی، آنها دریافتند که دو لیپید حفره‌های بالایی و پایینی شیار را اشغال می‌کنند، که نشان می‌دهد فقط لیپید بالایی با گیرنده‌های سلول T (TCRs) تماس می‌گیرد.

لیپید پایین ممکن است به عنوان یک مدفوع مولکولی برای مدفوع فوقانی عمل کند و ممکن است زمانی که لیپیدهای کوتاه در محفظه بالایی مبادله می شوند در جای خود باقی بماند. مودی و تیمش دریافتند که CD1b ترجیحاً لیپیدهای کوتاه تری را در خود جای می دهد. “که در مقاله 2001مودی اظهار داشت: «ما تا حدی مرموز دریافتیم که بارگیری و ارائه لیپیدهای با زنجیره کوتاه بسیار آسان است و ساختن لیپیدهای زنجیره بلند بسیار دشوار است.⁵ “حالا می فهمیم چرا. برای به دست آوردن لیپیدهای بزرگ داخل CD1، باید دو ظرف را به جای ظرف بالایی بریزید.

همچنین ببینید “خانواده ای از microRNA ها پاسخ سلول های T در سرطان را کنترل می کنند“

سفیده تخم مرغ بریده می شود قبل از ارائه به TCR به قطعات پپتیدی کوتاه اما متمایز تبدیل شد، اما لیپیدهای باردار تحت پردازش قابل تشخیص قرار نگرفتند.⁶ این تعجب آور نیست زیرا زنجیره های لیپیدی حاوی واحدهای تکرار شونده زیادی هستند که اگر کوتاه شوند متمایز نمی شوند. مودی اشاره کرد که هضم آنها برای سلول ها نیز دشوار است. یک هیدروکربن اشباع شیمیایی بسیار پایدار است. می توانید آنها را در اسید بجوشانید و خوب می شوند.

این آنتی ژن های لیپیدی از سلول های انسانی منشا می گیرند و می توانند به سلول های T آموزش دهند تا لیپیدهای بدن را از چربی های میکروب های عفونی تشخیص دهند. مودی خاطرنشان کرد که برخی از این لیپیدها ممکن است بر پاسخ ایمنی در شرایط خودایمنی یا سرطان نیز تأثیر بگذارند. روش دیگر، ممکن است چندین نقش ایمنی نداشته باشند، اما به عنوان جانشین در شیار آبگریز و دفع کننده آب تا زمانی که آنتی ژن لیپیدی بارگیری شود، عمل می کنند. برخی از متداول‌ترین لیپیدهای باردار ممکن است شامل جایگزین‌هایی مانند مشتقات اسفنگومیلین و فسفاتیدیل کولین باشند، اما این تیم نتوانست یک لیپید غالب پیدا کند، به این معنی که تنوع شیار را مسدود می‌کند.

در آینده، این تیم امیدوار است که استراتژی لیپیدومی آنها برای مطالعه نحوه ارائه لیپیدهای میکروبی به سلول های T در طول عفونت مورد استفاده قرار گیرد. CD1 چندین بار را بارگذاری می کند لیپیدهای میکروبیاما این نوع آنالیز لیپیدومی می تواند خیلی بیشتر را نشان دهد.⁷

هدف قرار دادن CD1 ممکن است مزایای درمانی نیز داشته باشد، و محققان به دنبال مولکول هایی هستند که CD1 را از ارائه لیپیدها به سلول های T جلوگیری می کند و در نتیجه پاسخ های ایمنی را کاهش می دهد. بارال از این ایده حمایت می کند و خاطرنشان می کند که گیرنده های CD1 در بین انسان ها تفاوت قابل توجهی ندارند. او خاطرنشان کرد: “این ممکن است آنها را به یک هدف ویژه برای مداخلات درمانی تبدیل کند.”

تضاد علایق

Moody برای Pfizer مشاوره می‌کند و مالکیت معنوی را از طریق Mass General Brigham (ثبت نام 29618-0390P01) در اختیار دارد.

منابع

1. Ogg G و همکاران گرفتن چشم انداز آنتی ژنی: HLA-E، CD1 و MR1. Curr Opin Immunol. 2019; 59: 121-129.
2. هوانگ اس و همکاران لیپیدوم های CD1 نقوش اتصال به چربی و مکانیسم های نمایش آنتی ژن مبتنی بر اندازه را نشان می دهند. سلول. 2023; 186 (21): 4583-4596.
3. آدامز ای جی. نمایش لیپید توسط مولکول‌های CD1 انسانی و جمعیت‌های متنوع سلول T که به آنها پاسخ می‌دهند. Curr Opin Immunol. 2014; 26: 1-6.
4. شاهین ا و همکاران بینش مولکولی جدید در مورد ایمنی سلول T با واسطه لیپید انسان. Int J Mol Sci. 2021؛ 22 (5): 2617.
5. مودی دی بی، و همکاران. طول لیپید ورود آنتی ژن به مسیرهای اندوزومی و غیر آندوزومی را برای ارائه CD1b کنترل می کند.. نات ایمونول. 2002؛ 3:435-442.
6. اونوچیدو I، ون اندرت پی. برش پپتید توسط آمینوپپتیدازهای شبکه آندوپلاسمی: نقش اتصال MHC کلاس I و دایمرسازی ERAP. هوم ایمونول. 2019; 80 (5): 290-295.
7. برچیل ال، ویلیامز اس جی. از پیش پا افتاده تا عجیب: شناسایی و پاسخ ایمنی به لیپیدهای میکروبی. Chem Commun (Camb). 2022; 58 (7): 925-940.